- 1ste keus

Klinisch stabiele patiënt niet op IC én op korte termijn gevoeligheid bekend (zie onderstaande opmerkingen)

Voriconazol

Dag 1:  6 mg/kg 2dd iv/po

Dag 2-7: 4 mg/kg 2dd iv/po

Daarna: 3 mg/kg 2dd (met minimum van 200 mg 2dd) iv/po

- 1ste keus

Klinisch instabiele patiënt, op IC of op korte termijn géén gevoeligheid bekend (zie onderstaande opmerkingen)

Ambisome 3mg/kg/dag iv én

voriconazol

Dag 1:  6 mg/kg 2dd iv/po

Dag 2-7: 4 mg/kg 2dd iv/po

Daarna: 3 mg/kg 2dd (met minimum van 200 mg 2dd) iv/po

- 2de keus (bij contra-indicatie voor ambisome)

Klinisch instabiele patiënt, op IC of op korte termijn géén gevoeligheid bekend (zie onderstaande opmerkingen)

Micafungin 1 dd 100 mg iv én

voriconazol

Dag 1:  6 mg/kg 2dd iv/po

Dag 2-7: 4 mg/kg 2dd iv/po

Daarna: 3 mg/kg 2dd (met minimum van 200 mg 2dd) iv/po 

NB: Bij ernstige leverfunctiestoornissen (zie opmerking onderaan): anidulafungin iv (loading: 200 mg) 100 mg 1 dd ipv micafungin.

- 3de keus

Ambisome 3mg/kg/dag iv monotherapie

Algemene informatie

- Gezien de hoge prevalentie van azolen resistente Aspergillus in Nederland en de hoge mortaliteit (50-88%) bij infecties met resistente Aspergillus die empirisch wordt behandeld met voriconazol, hangt de 1e keus voor empirische therapie af van de klinische toestand van de patiënt en de termijn waarop diagnostiek naar Aspergillus resistentie verricht kan worden. Indien het gaat om een klinisch stabiele patiënt (geen IC opname, geen uitgebreide pulmonale afwijkingen, geen dreigend respiratoire insufficiëntie, geen cerebrale Aspergillus infectie) en diagnostiek naar resistentie binnen 72u verricht kan worden (resistentiebepaling op Aspergillus in recente kweek of nieuwe BAL) dan kan in afwachting van deze diagnostiek voriconazol monotherapie gestart worden. Indien niet aan bovenstaande voorwaarden voldaan kan worden, is Ambisome en voriconazol dubbeltherapie (in afwachting van verdere diagnostiek) 1e keus. Hiermee wordt zowel azol-gevoelige als resistente Aspergillus optimaal behandeld. Overleg over diagnostiek zo nodig met de consulent infectieziekten.

- Bij empirische dubbeltherapie kan, indien phenotypische (kweek) en/of genotypische (PCR) resistentiebepaling géén aanwijzingen voor azolen-resistentie aantonen, worden versmald naar voriconazol monotherapie. Indien wel azolen-resistentie is aangetoond, is continueren monotherapie met Ambisome geïndiceerd. Indien geen uitsluitsel kan worden gegeven over resistentie, dan wordt de empirische dubbeltherapie verdergezet, klinische en radiologische respons evalueren, en in overleg met consulent infectieziekten verder beleid bepalen. 

- Radiologische respons en evt. progressie onder therapie is pas na ≥ 7 dagen te beoordelen.

- Dosering voriconazol voor patiënten met een gewicht >100 kg gebeurt aan de hand van het adjusted body weight (ABW) en altijd een dalspiegel op dag 3 meten bij deze patiënten:

• ABW (kg) = (0,4 x [TBW – IBW]) + IBW
• Waarbij IBW staat voor ideal body weight
• IBW van mannen in kilogram = 50 + (0,91 x [lengte in cm - 152])    
• IBW van vrouwen in kilogram = 45 + (0,91 x [lengte in cm - 152])
• Waarbij TBW staat voor total body weight (=het gemeten gewicht van de patiënt)

Het is momenteel niet bewezen dat spiegelbepaling van voriconazol de outcome van de patiënt echt verbetert. Wel leidt de dosering die vanaf dag 8 wordt gegeven (3mg/kg 2dd) regelmatig tot te lage spiegels. Daarom dient op dag 10 een dalspiegel gemeten te worden.  Verder is er wel plaats voor het meten van een dalspiegel (op dag 3, 7, 10 en 14 en daarna 1 tot 2 keer per week) bij:

1. Alle patiënten opgenomen op een IC, ECMO patiënten en hart/ of long-transplatie patiënten.

2. Patiënten waar mogelijk geneesmiddeleninteracties spelen.

3. Patiënten waar de absorptie van het oraal gegeven voriconazol onduidelijk is en intraveneuze toediening ongewenst is.

4. Progressie van het klinisch beeld onder voriconazol therapie.

5. Obese patiënten met lichaamsgewicht > 100 kg.

- Streefwaarde tussen 1,5 en 6 mg/l. Aangezien de dosering van voriconazol op dag 2 en 8 in bovenstaand oplaadschema standaard wordt verlaagd, wordt geadviseerd om de dosering op basis van de spiegel afgenomen op dag 3 alleen aan te passen bij een te lage spiegel of bij een te hoge spiegel in combinatie met duidelijke klinische aanwijzingen voor toxiciteit.

- Voriconazol nuchter in nemen! Controleer leverenzymes. Cave interacties CYP450.

- Overleg over dosering aanpassingen met de apotheker en/of consulent infectieziekten.

Bij voriconazol intolerantie (bv. hepatitis of ernstige visuele hallucinaties): posaconazol (tabletten; dag 1: 300 mg 2dd po, daarna 300 mg 1dd) of isavuconazol (startdosering: iv/po 200 mg 3dd, gedurende 48 uur [6 toedieningen]; onderhoudsdosering: vanaf 12–24 uur na de laatste toediening van de startdosering gerekend, iv/po: 200 mg 1dd). Mbt posaconazol: indien adequate inname van tabletten niet mogelijk is, overleg met de consulent infectieziekten over alternatieve therapie. Orale suspensie van posaconazol verdient in deze gevallen niet de voorkeur als alternatief i.v.m. de lage, vaak inadequate plasmaspiegels die worden bereikt. Bij gebruik van posaconazole ter behandeling van aspergillus dient een spiegel te worden gemeten voor de 5e gift waarbij een dalspiegel >= 1mg/L wordt nagestreefd.

Salvage therapie bij progressie van probable of proven aspergillus infectie tijdens behandeling met voriconazol (met adequate voriconazolspiegels): voriconazol vervangen door ambisome iv 3 mg/kg 1dd (bij verdenking op een dubbelinfectie met een andere schimmel, bijvoorbeeld zygomyceten, dosering ambisome iv 5 mg/kg 1dd).

Bij possible aspergillose is de diagnose onzeker en bestaat de mogelijkheid dat het klinisch beeld door een andere schimmel wordt veroorzaakt. Bij progressie van possible aspergillose onder voriconazol is het daarom van belang om diagnostiek te herhalen (aspergillus antigeen op serum en/of BAL, schimmelkweek BAL, weefseldiagnostiek) en (indien van toepasssing) voriconazol te vervangen door een antifungaal middel met een breder spectrum dat ook zygomyceten dekt (ambisome iv 5 mg/kg 1dd).

Behandelingsduur is minstens 4 weken maar vaak veel langer en mede bepaald door herstel immuniteit. Zo wordt de behandeling bij patiënten die op korte termijn een allogene stamceltransplantatie zullen ondergaan verdergezet tot na deze transplantatie omdat het risico op recidief op dat moment erg hoog is.

Let op: patiënten met acuut leverfalen en/of MELD score > 21 hebben een contra-indicatie voor micafungin. Voor deze patiënten heeft de apotheek anidulafungin beschikbaar. Als definitie voor acuut leverfalen wordt aangehouden: encefalopathie, stollingsstoornissen INR > 1,5 , icterus bili >50, snel ontstaan, in afwezigheid van pre-existente leverziekte.